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从分子生成到精准调控：AI技术“从零开始”设计蛋白酶
2025年03月01日 13:14:11
来源：Ky开元集团 点击量：14832
这项研究不仅代表了从头设计酶的重大进步，也为开发更高效的催化剂开辟了新途径，同时对理解和扩展酶的功能性具有重要意义。
在人类探索自然规律的进程中，人工智能(AI)技术的介入正引发科研范式的根本性变革。诺贝尔奖得主、美国华盛顿大学的大卫·贝克及其团队发表了一篇突破性研究论文：他们首次利用人工智能(AI)技术，从零开始设计了具有复杂活性位点的丝氨酸水解酶。这项成就标志着酶工程领域的一个重要里程碑，表明现在人们有能力设计出具有天然酶活性的酶，并且这些人工设计的酶还具备实际应用潜力。
传统方法在设计能够催化特定化学反应的酶时，面临巨大挑战，主要是因为将活性位点整合到预先存在的蛋白质结构中时，往往会受到结构灵活性和活性位点预组织程度的限制，从而影响催化效率。尽管化学手段可以在一定程度上克服这些问题，但最初计算设计的酶效率仍远低于天然酶。
研究团队开发的靶向条件扩散模型(Target-conditioned Diffusion Model)，将肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的三维构象特征编码为潜在空间向量，通过逆向扩散过程生成具有特定结合特性的分子结构。这种“目标驱动”的生成方式，使模型在保持化学合理性的同时精准调控分子活性。
在针对TNFR1激动剂的开发中，AI生成分子库的活性命中率高达18.7%，远超传统虚拟筛选的0.5%-2%。其中候选分子TCD-103在动物模型中显示出对类风湿性关节炎的显著疗效，其结合自由能计算值(ΔG=-9.8 kcal/mol)较已知药物提升32%。
此外，这种方法还在低通量筛选过程中发现了5种全新的酶折叠方式，这些方式不同于任何已知的天然丝氨酸水解酶中的折叠，极大地扩展了这一古老酶家族的结构多样性。这项研究不仅代表了从头设计酶的重大进步，也为开发更高效的催化剂开辟了新途径，同时对理解和扩展酶的功能性具有重要意义。
当AI在药物设计领域实现原子级精准操控，在酶工程中突破亿万年自然进化限制，我们正见证人类认知边界的革命性拓展。这些突破不仅是技术层面的飞跃，更预示着科研主体从“人类中心”向“人机共生”的范式转变。在可预见的未来，AI将协助人类探索那些曾经遥不可及的科学秘境，开启科学发现的“超指数时代”。
相关研究成果Target-conditioned diffusion generates potent TNFR superfamily antagonists and agonists于近日发表于国际期刊《Science》。
参考资料来源：科技日报
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